Viên nén bao phim Lixiana 60mg Daiichi Sankyo Dự phòng đột quỵ (NVAF), điều trị và dự phòng DVT/PE (Hộp 2 vỉ x 14 viên nén bao phim)

Thành phần công thức thuốc

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Dạng bào chế: Viên nén bao phim. Quy cách: Hộp 2 vỉ x 14 viên.

Chỉ định

• Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người lớn bị rung nhĩ không do van tim (NVAF) với một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, ≥ 75 tuổi, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA).
• Điều trị và dự phòng tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở người lớn.

Cách dùng – Liều dùng

Dùng đường uống. Uống trọn viên thuốc với một ly nước. Có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống (NVAF)

Liều khuyến cáo: 60 mg edoxaban, 1 lần/ngày. Nên điều trị kéo dài.

Điều trị DVT/PE và dự phòng tái phát

Liều khuyến cáo: 60 mg edoxaban, 1 lần/ngày, sau khi dùng thuốc chống đông đường tiêm ít nhất 5 ngày. Không dùng đồng thời edoxaban và thuốc chống đông đường tiêm.

Thời gian điều trị tùy thuộc từng bệnh nhân: ngắn (ít nhất 3 tháng) cho yếu tố nguy cơ tạm thời; dài hơn cho yếu tố nguy cơ kéo dài hoặc VTE vô căn.

Giảm liều 30 mg 1 lần/ngày

Khi có một hoặc nhiều yếu tố sau:

• Suy thận trung bình-nặng (CrCL 15-50 mL/phút).
• Nhẹ cân ≤ 60 kg.
• Dùng đồng thời thuốc ức chế P-gp: ciclosporin, dronedaron, erythromycin, ketoconazol.

Chuyển đổi thuốc chống đông

Ngừng Lixiana chuyển sang VKA

Đường uống: Bệnh nhân liều 60 mg: dùng Lixiana 30 mg + VKA. Bệnh nhân liều 30 mg: dùng Lixiana 15 mg + VKA. Không dùng liều nạp VKA. Đo INR ít nhất 3 lần trong 14 ngày đầu (trước liều Lixiana). Ngừng Lixiana khi INR ≥ 2,0. Đa số (85%) đạt INR ≥ 2,0 trong 14 ngày.

Đường tiêm: Ngừng Lixiana, dùng thuốc chống đông tiêm + VKA. Ngừng tiêm khi INR ổn định ≥ 2,0.

Quần thể đặc biệt

• Đánh giá chức năng thận: Tính CrCL (phương pháp Cockcroft-Gault) trước khi bắt đầu. CrCL 15-50 mL/phút: 30 mg/ngày. CrCL > 50 mL/phút: 60 mg/ngày. CrCL < 15 mL/phút hoặc ESRD/lọc máu: không khuyến cáo.
• Suy gan: Chống chỉ định nếu bệnh gan kèm bệnh lý đông máu. Không khuyến cáo suy gan nặng. Suy gan nhẹ-trung bình: 60 mg/ngày, thận trọng. Kiểm tra chức năng gan trước dùng.
• Nhẹ cân ≤ 60 kg: 30 mg/ngày.
• Người cao tuổi / Giới tính: Không cần giảm liều.
• Dùng kèm thuốc ức chế P-gp: Ciclosporin, dronedaron, erythromycin, ketoconazol → 30 mg/ngày. Amiodaron, quinidin, verapamil → không cần giảm liều.
• Trẻ em (< 18 tuổi): Chưa thiết lập an toàn và hiệu quả.
• Thủ thuật tim mạch: Có thể bắt đầu/tiếp tục Lixiana. Nếu chưa dùng chống đông: bắt đầu ít nhất 2 giờ trước thủ thuật. Thủ thuật không muộn hơn 12 giờ sau liều trong ngày.

Quá liều

Có thể dẫn đến xuất huyết. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Than hoạt tính có thể giảm hấp thu. Protamin sulfat và vitamin K không ảnh hưởng đến edoxaban. Lọc máu không hiệu quả.

Kiểm soát chảy máu: Lùi/ngừng liều kế tiếp. T₁/₂ ~10-14 giờ. Xử trí triệu chứng: nén cơ học, cầm máu phẫu thuật, bổ sung dịch, truyền hồng cầu/huyết tương tươi đông lạnh, tiểu cầu. Chảy máu đe dọa tính mạng: PCC 4 yếu tố (50 IU/kg). r-FVIIa cũng có thể xem xét.

Quên liều

Bổ sung ngay khi nhớ ra. Nếu gần liều tiếp theo: bỏ qua. Không dùng gấp đôi liều.

Tương tác thuốc

Edoxaban được hấp thu chủ yếu ở đường tiêu hóa trên. Thuốc/tình trạng làm tăng tháo rỗng dạ dày có thể giảm hấp thu.

Thuốc ức chế P-gp

Edoxaban là cơ chất P-gp. Dùng đồng thời với thuốc ức chế P-gp làm tăng nồng độ edoxaban:

• Cần giảm liều → 30 mg/ngày:

• Ciclosporin 500 mg: tăng AUC 73%, Cmax 74%.
• Dronedaron 400 mg x 2/ngày (7 ngày): tăng AUC 85%, Cmax 46%.
• Erythromycin 500 mg x 4/ngày (8 ngày): tăng AUC 85%, Cmax 68%.
• Ketoconazol 400 mg/ngày (7 ngày): tăng AUC 87%, Cmax 89%.

• Không cần giảm liều (60 mg/ngày):

• Quinidin 300 mg: tăng AUC₂₄ 77%, Cmax 85%.
• Verapamil 240 mg/ngày (11 ngày): tăng AUC ~53%, Cmax ~53%.
• Amiodaron 400 mg/ngày: tăng AUC 40%, Cmax 66%.

Chưa nghiên cứu với thuốc ức chế HIV protease.

Thuốc gây cảm ứng P-gp

Rifampicin: giảm AUC trung bình, rút ngắn T₁/₂, giảm tác dụng dược lực. Các chất cảm ứng khác (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, St. John’s Wort): có thể giảm nồng độ. Thận trọng khi sử dụng.

Cơ chất P-gp

Digoxin: edoxaban tăng Cmax digoxin ~28%, AUC ~7% – không có ý nghĩa lâm sàng. Edoxaban tăng Cmax 17% khi dùng đồng thời digoxin.

Thuốc chống đông, chống kết tập tiểu cầu, NSAIDs, SSRIs/SNRIs

• Thuốc chống đông khác: Chống chỉ định dùng đồng thời (tăng nguy cơ chảy máu).
• ASA: Tăng thời gian chảy máu. Liều cao 325 mg: tăng Cmax 35%, AUC 32% → không khuyến cáo dùng đồng thời dài hạn. Liều thấp (≤ 100 mg): edoxaban có thể dùng cùng. Sử dụng đồng thời: tăng ~2 lần nguy cơ chảy máu ồ ạt.
• Clopidogrel đơn trị liệu: Tăng chảy máu trên lâm sàng nhưng edoxaban vẫn ít hơn warfarin. Kinh nghiệm với chống kết tập tiểu cầu kép hoặc tiêu sợi huyết còn hạn chế.
• NSAIDs (naproxen): Tăng thời gian chảy máu, không ảnh hưởng Cmax/AUC edoxaban. Không khuyến cáo dùng dài hạn.
• SSRIs/SNRIs: Có khả năng tăng nguy cơ chảy máu do ảnh hưởng tiểu cầu.

Ảnh hưởng edoxaban đến thuốc khác

Tăng Cmax digoxin 28% (AUC không ảnh hưởng). Không ảnh hưởng Cmax/AUC quinidin. Giảm Cmax/AUC verapamil 14%/16% – không ý nghĩa lâm sàng.

Chống chỉ định

Thận trọng

Dược lý

Dược lực học: Nhóm: Thuốc chống huyết khối, ức chế yếu tố Xa trực tiếp. Mã ATC: B01AF03.

Cơ chế: Edoxaban ức chế chọn lọc cao, trực tiếp, có hồi phục yếu tố Xa (serin protease). Ức chế yếu tố Xa tự do và hoạt tính prothrombinase → giảm hình thành thrombin, kéo dài thời gian tạo cục máu đông, giảm nguy cơ huyết khối.

Tác dụng dược lực: Khởi phát nhanh 1-2 giờ (tương ứng Cmax). Kéo dài PT, aPTT nhưng không hữu ích cho theo dõi.

Chuyển đổi từ thuốc chống đông khác: Khi chuyển từ rivaroxaban/apixaban: PT tương ứng ngày trước đó. Từ dabigatran: aPTT cao hơn do tác dụng còn lại.

Nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48: 21.105 bệnh nhân NVAF, CHADS2 trung bình 2,8. Edoxaban 60 mg không thua kém warfarin (HR giới hạn trên < 1,38). Giảm chảy máu ồ ạt có ý nghĩa (HR 0,80; p=0,0009), giảm ICH (HR 0,47; p<0,0001), giảm chảy máu gây tử vong (HR 0,55; p=0,0059). Cải thiện lâm sàng rõ rệt (HR 0,89; p=0,0024).

Nghiên cứu Hokusai-VTE: 8.292 bệnh nhân VTE. Edoxaban không thua kém warfarin (3,2% vs 3,5%; HR 0,89; p<0,0001). Trên PE (có/không kèm DVT): 2,8% vs 3,9% (HR 0,73).

Dược động học: Hấp thu: Đạt Cmax trong 1-2 giờ. Sinh khả dụng ~62%. Thức ăn ít ảnh hưởng. Thuốc ức chế bơm proton không ảnh hưởng.

Phân bố: 2 pha. Vss: 107 L. Gắn protein huyết tương ~55%. Không tích lũy (tỷ lệ 1,14). Ổn định trong 3 ngày.

Chuyển hóa: Dạng không biến đổi chiếm chủ yếu. Chuyển hóa: thủy phân (carboxylesterase 1), liên hợp, oxy hóa CYP3A4/5 (<10%). 3 chất chuyển hóa hoạt tính, chính (M-4) < 10% thuốc mẹ. Cơ chất P-gp, không phải OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2.

Thải trừ: Thanh thải toàn phần ~22 L/giờ. 50% thải qua thận (11 L/giờ), ~35% liều dùng. Phần còn lại: chuyển hóa + mật/ruột. T₁/₂: 10-14 giờ. DĐH tuyến tính 15-60 mg.

Suy thận: AUC tăng: nhẹ (+32%), trung bình (+74%), nặng (+72%), ESRD (+93%). Mô hình: suy thận nặng CrCL 15-29 mL/phút → nồng độ gấp đôi. Lọc máu 4 giờ giảm 9%.

Suy gan: Nhẹ-trung bình: tương đương nhóm khỏe mạnh. Chưa nghiên cứu suy gan nặng.

Trọng lượng: 55 kg vs 84 kg → Cmax tăng 40%, AUC tăng 13%. Bệnh nhân ≤ 60 kg giảm 50% liều.

Tuổi, giới tính, chủng tộc: Không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng sau khi tính chức năng thận/cân nặng.

Bảo quản nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.